Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб.
Аналоги Раеном
Инструкция по применению на Раеном
Состав
Состав на 1таблетку:
Дозировка 5 мг
Действующеевещество:
Ивабрадинагидробромид — 5,863 мг (эквивалентно ивабрадину 5 мг).
Вспомогательныевещества:
Лактоза — 44,607мг, маннитол — 44,530 мг, мальтодекстрин — 3,000 мг, кроскармеллоза натрия —1,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,500 мг, магния стеарат — 0,500 мг.
Оболочкатаблетки:
Опадрай розовый— 3,000 мг (содержит: поливиниловый спирт — 1,50 мг, тальк — 0,716 мг,титана диоксид — 0,705 мг, макрогол-3350 — 0,360 мг, метакриловой кислотысополимер (тип С) — 0,120 мг, краситель железа оксид желтый — 0,038 мг,краситель железа оксид красный — 0,007 мг, натрия гидрокарбонат — 0,004 мг).
Дозировка 7,5 мг
Действующеевещество:
Ивабрадинагидробромид — 8,795 мг (эквивалентно ивабрадину 7,5 мг).
Вспомогательныевещества:
Лактоза — 41,675мг, маннитол — 44,530 мг, мальтодекстрин — 3,000 мг, кроскармеллоза натрия —1,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,500 мг, магния стеарат — 0,500 мг.
Оболочкатаблетки:
Опадрай розовый— 3,000 мг (содержит: поливиниловый спирт — 1,50 мг, тальк — 0,716 мг,титана диоксид — 0,705 мг, макрогол-3350 — 0,360 мг, метакриловой кислотысополимер (тип С) — 0,120 мг, краситель железа оксид желтый — . 0,038 мг, красительжелеза оксид красный — 0,007 мг, натрия гидрокарбонат — 0,004 мг).
Описание
Дозировка 5 мг
Светло-оранжевые,овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя V-образнымирисками для деления на боковых сторонах, с гравировкой «СК3» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.
Дозировка 7,5 мг
Светло-оранжевые,круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой«СК4» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.
Фармакодинамика
Ивабрадин —лекарственный препарат, замедляющий сердечный ритм.
Механизмдействия ивабрадина заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналовсинусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию всинусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадиноказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на времяпроведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым ивнутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способностьмиокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналамисетчатки глаза, сходными по строению с If каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятияпутем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
Припровоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивностиосвещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ihканалов ивабрадином приводит к феномену изменения световосприятия(фотопсиям). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости вограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основнойфармакологический эффект ивабрадина — дозозависимое урежение ЧСС. Анализзависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенномувеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию кдостижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта придальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженнойбрадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При применениипрепарата в рекомендованных дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходнойвеличины и составляет примерно 10–15 уд/мин как в покое, так и при физическойнагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребностьмиокарда в кислороде.
Ивабрадин невлияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда(не оказывает отрицательного инотропного эффекта) и процесс реполяризациижелудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадинне оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым иливнутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированныеинтервалы QT.
В исследованияху пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка(ФВЛЖ) 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительнуюспособность миокарда.
Установлено, чтоивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб ужечерез 3–4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2раза в сутки. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг 2 разав сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Времявыполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяцприменения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом последополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза всутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтвержденау пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применениив дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателейнагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время долимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступастенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождаласьуменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применениеивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективностьв течение 24 часов.
У пациентов,принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всехпоказателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50мг) на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приемавнутрь).
Не выявленоулучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальнойдозе амлодипина на спаде его терапевтической активности (через 12 часов послеприема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3–4часа после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективностьивабрадина.
В исследованияхклинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностьюсохранялось в течение 3–4 месяцев терапии. Во время лечения не было отмеченопризнаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома «отмены»не наблюдалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина былисвязаны как с дозозависимым урежением ЧСС, так и со значительным уменьшениемрабочего произведения (ЧСС x систолическое артериальное давление) как впокое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериальногодавления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) былонезначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено упациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния науглеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов ссахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина былисходными с таковыми в общей популяции. Не выявлено различий между группамипациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов состабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9%которых получали бета-адреноблокаторы и плацебо, по суммарной частоте летальныхисходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острогоинфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаевсердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечнойнедостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин.
На фонеприменения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижениечастоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряженияна фоне применения ивабрадина отмечено снижение относительного рисканаступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистыхзаболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализациипо поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшениятечения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, впервую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций по поводу острогоинфаркта миокарда на 42%.
Снижение частотыгоспитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда упациентов с ЧСС более 70 уд/мин еще более значимо и достигает 73%. В целом,отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
На фонеприменения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функционального класса поклассификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистическизначимое снижение относительного риска наступления осложнений (частотылетальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частотыгоспитализаций в связи с ухудшением течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижениериска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3месяца от начала терапии ивабрадином.
Снижениесмертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связис ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола,функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической илинеишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальнойгипертензии в анамнезе.
Пациенты ссимптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд/мин получалистандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторыангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторовантагонисты (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).
Показано, чтоприменение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исходили одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26пациентов, принимающих препарат.
На фоне примененияивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.
У пациентов сЧСС 80 уд/мин отмечено урежение ЧСС в среднем на 15 уд/мин.
Фармакокинетика
Ивабрадинпредставляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по даннымисследований in vivo). Основным активным метаболитом являетсяN-десметилированное производное ивабрадина.
Всасывание
Ивабрадин быстрои практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приемавнутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигаетсяв течение 1 часа после приема внутрь натощак. Биодоступность составляетприблизительно 40% вследствие эффекта «первичного прохождения» через печень. Приемпищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 час и увеличиваетконцентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельностиконцентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связь с белкамиплазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесномсостоянии — около 100 л. Сmax в плазме крови при длительномприменении в рекомендованной дозе 5 мг 2 раза в сутки составляетприблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя равновеснаяконцентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).
Метаболизм
Ивабрадинпреимущественно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления сучастием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основным активнымметаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), долякоторого составляет 40% дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболитаивабрадина также происходит с вовлечением изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладаетмалым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. Всвязи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрациюсубстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. В то же время, одновременныйприем ивабрадина с мощными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 можетзначительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «С осторожностью»).
Выведение
Периодполувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа(70–75% площади под кривой «концентрация-время» (AUC)), эффективный Т1/2— 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс —примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью черезпочки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность /нелинейность
Фармакокинетикаивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группыпациентов
Пациентыпожилого возраста
Фармакокинетическиепоказатели (AUC и Сmax) не имеют существенных различий в группахпациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов(см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушениефункции почек
Влияние почечнойнедостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетикуивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активногометаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушениефункции печени
У пациентов спеченочной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUCсвободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентовс нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов сумеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью)ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у даннойгруппы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелойпеченочной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данныймомент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения идозы»).
Взаимосвязьмежду фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализвзаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствамиивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямойпропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активногометаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15–20 мг 2 раза всутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеетпропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови ихарактеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрацииивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощнымиингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС,однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изоферментаCYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами» и «С осторожностью»).
Показания к применению
Стабильнаястенокардия
Терапиястабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:
- Принепереносимости или наличии противопоказаний к применениюбета-адреноблокаторов;
- Вкомбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильнойстенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническаясердечная недостаточность
Для снижениячастоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность отсердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с ухудшением теченияХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовымритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.
Cпособ применения и дозы
Препарат Раеном®следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи(см. раздел «Фармакокинетика»). Решение о начале терапии и титровании дознеобходимо принимать при регулярном контроле ЧСС, ЭКГ.
Стабильнаястенокардия
Рекомендуемаяначальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза всутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет.
Через 3–4 неделиприменения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная дозаможет быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если нафоне терапии препаратом Раеном® ЧСС в покое урежается до значенийменее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией(такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД),дозу препарата Раеном® необходимо уменьшить (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препаратаЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии,прием препарата Раеном® следует прекратить (см. раздел «Мерыпредосторожности при применении»).
Если нет исчезновениясимптоматики стенокардии в течение 3-х месяцев проводимой терапии, лечениепрепаратом необходимо прекратить.
Хроническаясердечная недостаточность
Рекомендуемаяначальная доза препарата Раеном® составляет 10 мг в сутки (по 1таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечениедолжно быть начато только у пациентов со стабильной ХСН.
После двухнедель применения суточная доза препарата Раеном® может бытьувеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС всостоянии покоя стабильно более 60 уд/мин. В случае если ЧСС стабильно неболее 50 уд/мин или в случае появления симптомов брадикардии, таких какголовокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза можетбыть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значениеЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, рекомендуется применять препаратРаеном® в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Если в процессе терапии ЧСС всостоянии покоя стабильно менее 50 уд/мин или если у пациента отмечаютсясимптомы выраженной брадикардии, для пациентов, принимающих препарат в дозе 5мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата Раеном®должна быть снижена.
Если упациентов, получающих препарат Раеном® в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоястабильно более 60 уд/мин, доза препарата может быть увеличена.
Если ЧСС неболее 50 уд/мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применениепрепарата Раеном® следует прекратить (см. раздел «Мерыпредосторожности при применении»).
Применение упациентов старше 75 лет
Для пациентов ввозрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Раеном®составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшемвозможно увеличение дозы препарата.
Нарушениефункции почек
Пациентам с ККболее 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Раеном®составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел«Фармакокинетика»), Через 3–4 недели применения препарата, в зависимости оттерапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
У пациентов с ККменее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью (из-за недостаточногоколичества клинических данных).
Нарушениефункции печени
Пациентам спеченочной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью)рекомендуется применять препарат Раеном® в обычной дозе. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»). Через 3–4 неделиприменения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная дозаможет быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Следует соблюдатьосторожность при применении препарата Раеном® у пациентов сумеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Препарат Раеном®противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 балловпо шкале Чайлд-Пью), поскольку нет данных о применении ивабрадина у даннойгруппы пациентов (можно ожидать существенного увеличения концентрацииивабрадина в плазме крови) (см. раздел «Противопоказания»,«Фармакокинетика»),
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применениепрепарата Раеном® противопоказано во время беременности.
В настоящиймомент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во времябеременности.
В доклиническихисследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Женщинырепродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в периодлечения препаратом Раеном®.
Период грудноговскармливания
Прием препаратаРаеном® противопоказан в период кормления грудью.
Сведения опроникновении ивабрадина в грудное молоко отсутствуют. В исследованиях наживотных было показано, что ивабрадин выделяется в грудное молоко.
Противопоказания
- Повышеннаячувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
- Брадикардия(ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));
- Кардиогенныйшок;
- Острыйинфаркт миокарда;
- Тяжелаяартериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическоеАД менее 50 мм рт. ст. );
- Тяжелаяпеченочная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- Синдромслабости синусового узла;
- Синоатриальнаяблокада;
- Наличиеискусственного водителя ритма;
- Нестабильнаястенокардия;
- Атриовентрикулярная(AV) блокада III степени;
- Одновременноеприменение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450,такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол),антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь,джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) инефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»);
- Одновременноеприменение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС,такими как верапамил или дилтиазем (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»);
- Беременностьи период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и впериод грудного вскармливания»);
- Применениеу женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методамиконтрацепции;
- Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в даннойвозрастной группе не изучалась);
- Дефицитлактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
Умеренновыраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинениеинтервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственнымипрепаратами»); одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющихинтервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторовизоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; одновременное применение скалийнесберегающими диуретиками; бессимптомная дисфункция левого желудочка;атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; ХСН IVфункционального класса по классификации NYHA; пигментная дегенерация сетчаткиглаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; возраст старше 75лет.
Побочные действия
Наиболее частыепобочные эффекты ивабрадина, брадикардия и фотопсия, носили дозозависимыйхарактер и были обусловлены механизмом его фармакологического действия.
Нежелательныепобочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии склассификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (>=1/10);часто (>=1/100, <1/10); нечасто (>=1/1000, <1/100); редко(>=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна —недостаточно данных для оценки частоты развития.
Нарушения состороны нервной системы
Часто: головнаяболь (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное сбрадикардией;
Нечасто:вертиго, спазмы мышц;
Частотанеизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения состороны органа зрения
Очень часто:изменения световосприятия (фотопсии1);
Часто:нечеткость зрения;
Частотанеизвестна: диплопия, нарушения зрения.
Нарушения состороны сердца и сосудов
Часто:брадикардия2, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковаяэкстрасистолия, кратковременное повышение АД;
Нечасто:ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QTна ЭКГ;
Очень редко:фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная (AV) блокада II–III степени,синдром слабости синусового узла;
Частотанеизвестна: выраженное снижение АД, возможно связанное с брадикардией.
Далее указанынежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, которыевстречались с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин,так и в контрольной группе, что предполагает их связь с заболеванием кактаковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в том численестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфарктмиокарда и желудочковая тахикардия.
Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто:тошнота, запор, диарея.
Нарушения состороны кожи и подкожных тканей
Частотанеизвестна: кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.
Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: спазмымышц.
Влияние нарезультаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто:гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в сывороткекрови.
Общие расстройстваи нарушения в месте введения
Частотанеизвестна: астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно связанные сбрадикардией.
1 Фотопсия —преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило,подобные явления провоцируются резким изменением интенсивности освещения в зонезрительного поля. Чаще всего фотопсии появлялись в первые 2 месяца терапии споследующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой илиумеренной. Фотопсии исчезали на фоне терапии или после ее завершения.
2 Брадикардиянаблюдалась чаще в первые 2–3 месяца терапии, и только у некоторых пациентовразвивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд/мин.
Передозировка
Симптомы
Передозировкаивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии(см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Лечениевыраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться вспециализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании снарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение свнутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. Принеобходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.
Взаимодействие
Нежелательныесочетания лекарственных препаратов
Лекарственные препараты,удлиняющие интервал ОТ
- Антиаритмическиесредства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил,соталол, ибутилид, амиодарон);
- Лекарственныепрепараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например,пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд,эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегатьодновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов,поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. Принеобходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательноконтролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Меры предосторожности приприменении»),
ИзоферментCYP3A4 системы цитохрома Р450
Ивабрадин метаболизируетсяв печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является оченьслабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенноговлияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных,умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы ииндукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином иоказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетическиесвойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, аиндукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Повышениеконцентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развитиявыраженной брадикардии (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).
Противопоказанныесочетания лекарственных препаратов
Одновременноеприменение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такимикак противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол);антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь,джозамицин, телитромицин); ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) инефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторыизофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по1 г 2 раза в сутки) — повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в7–8 раз.
Умеренныеингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременноеприменение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающихсердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличениемAUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд/мин. Применение данных комбинаций противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сочетаниялекарственных препаратов, требующие осторожности
- Умеренныеингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с другимиумеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможнопри условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальнаядоза ивабрадина — 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
- Одновременноеприменение с индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин,барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобойпродырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижениюконцентрации в плазме крови и активности ивабрадина и потребовать подбора болеевысокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов,содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUCивабрадина. В период терапии препаратом Раеном® следует повозможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобойпродырявленный.
- Калийнесберегающиедиуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемияможет повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызыватьбрадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающимфактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромомудлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либовеществ.
Комбинированноеприменение с другими лекарственными препаратами
Показаноотсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетикуивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств:ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторовфосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы(например, симвастатин), БМКК — производных дигидропиридинового ряда (например,амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин неоказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина,амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфаринаи на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадинприменялся в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками,антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия,ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы,гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой идругими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственныхсредств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.
Прочие видывзаимодействия, требующие осторожности при совместном применении
На фоне приема грейпфрутовогосока отмечалось двукратное повышение концентрации ивабрадина в плазмекрови. В период терапии препаратом Раеном® по возможности следуетизбегать употребления грейпфрутового сока.
Особые указания
Влияние наспособность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами
Ивабрадин невлияет на способность к управлению транспортными средствами и выполнению работ,требующих высокой скорости психомоторных реакций. Однако следует помнить овозможности появления фотопсии при резком изменении интенсивности освещения,особенно при управлении транспортными средствами в ночное время.
Форма выпуска
Таблетки, покрытыепленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг.
По 14 таблеток вблистере из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2, 4 блистера вместе синструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия отпуска
Отпускают порецепту.
Информация о производителе
Наименование иадрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ОАО «ГедеонРихтер»
1103 Будапешт,ул. Демреи, 19–21, Венгрия
Производитель
Гедеон РихтерРумыния А. О. ,
540306,Тыргу-Муреш, ул. Куза Водэ 99–105, Румыния
Претензиипотребителей направлять по адресу
МосковскоеПредставительство ОАО «Гедеон Рихтер»
119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер. , дом 8,
Тел. : (495)363-39-50, Факс: (495) 363-39-49