Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб.
Аналоги Дуодарт
Инструкция по применению на Дуодарт
Состав
Таблица 1. 1 капсуласодержит:
Наименование компонентов | Количество на одну капсулу |
Дутастерид (полуфабрикат)1 | 1 капсула |
Тамсулозина гидрохлорид (полуфабрикат)2 | 172 мг |
Твердая капсула из гипромеллозы | 1 капсула |
Примечания:
1 — Дутастерид(полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
2 — Количествотамсулозина гидрохлорида (полуфабриката), используемого в капсуле, основано наопределении тамсулозина гидрохлорида в пеллете.
Таблица 2. Составдутастерида (полуфабриката):
Наименование компонентов | Количество мг/капс |
Действующее вещество | |
Дутастерид | 0,50 |
Вспомогательные вещества | |
Моно-ди-глицериды каприловой / каприновой кислоты (МДК) | 299,47 |
Бутилгидрокситолуол (БГТ) | 0,03 |
Общая масса содержимого | 300 |
Оболочка капсулы | |
Желатин | 116,11 |
Глицерол | 66,32 |
Титана диоксид | 1,29 |
Краситель железа оксид желтый | 0,13 |
Общая масса оболочки капсулы | 184,0 |
Технологические добавки | |
Триглицериды среднецепочечные (ТСЦ) | q. s. |
Лецитин | q. s. |
Общая масса | 484,0 |
Таблица 3. Составтамсулозина гидрохлорида (полуфабриката):
Наименование компонентов | Количество мг/капс |
Ядро пеллеты | |
Действующее вещество | |
Тамсулозина гидрохлорид | 0,40 |
Вспомогательные вещества | |
Целлюлоза микрокристаллическая | 138,25 |
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30% дисперсия1 | 8,25 |
Тальк | 8,25 |
Триэтилцитрат | 0,825 |
Масса ядра пеллеты | 156 |
Оболочка пеллеты | |
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30% дисперсия1 | 10,40 |
Тальк | 4,16 |
Триэтилцитрат | 1,04 |
Масса оболочки пеллеты | 15,60 |
Общая масса | 172 |
Примечание:
1 — Смесьметакриловой кислоты: этилакрилата сополимера также содержит вспомогательныевещества полисорбат 80 и натрия лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.
Таблица 4. Состав твердойкапсулы из гипромеллозы:
Наименование компонентов | Количество, мг (на 100 мг капсулы) | |
Коричневый корпус | Оранжевая крышечка | |
Каррагинан | 0–1,3 | 0–1,3 |
Калия хлорид | 0–0,8 | 0–0,8 |
Титана диоксид | ~ 1,0 | ~ 6,0 |
Краситель железа оксид красный | ~ 5,0 | — |
Краситель солнечный закат желтый1 | — | ~ 0,1 |
Вода очищенная | ~ 5,0 | ~ 5,0 |
Гипромеллоза-2910 | до 100 мг | до 100 мг |
Чернила черные | — | ~ 0,05 |
Технологические добавки | ||
Воск карнаубский | q. s. | q. s. |
Крахмал кукурузный | q. s. | q. s. |
Примечание:
1 — В досьепроизводителя называется «краситель FD&C желтый 6».
Таблица 5. Состав чернил черных:
Наименование компонентов1 | Количество (% м/м) | |
SW-9010 чернила черные | SW-9008 чернила черные | |
Шеллак | 24–27 | 24–27 |
Пропиленгликоль | 3–7 | 3–7 |
Краситель железа оксид черный | 24–28 | 24–28 |
Калия гидроксид | — | 0,05–0,1 |
Теоретическая общая масса на 1 капсулу | 0,05 мг |
Примечание:
1 — Впроцессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт,вода очищенная и аммиака раствор концентрированный удаляются.
Описание
Продолговатыетвердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которойчерными чернилами нанесен код «GS 7CZ».
Содержимоекапсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиноваякапсула и от белого до почти белого цвета пеллеты. Размер капсул № 00.
Фармакодинамика
Механизмдействия
Препарат Дуодартпредставляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмамидействия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественнойгиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора5?-редуктазы — дутастерида и блокатора ?1а-адренорецепторов— тамсулозина гидрохлорида.
Дутастерид
Дутастеридподавляет активность изоферментов 5?-редуктазы 1-го и 2-го типов, поддействием которых происходит превращение тестостерона в5?-дигидротестостерон (ДГТ) — основной андроген, обуславливающийгиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Тамсулозин
Тамсулозинингибирует ?1а-адренорецепторы в гладких мышцах стромыпредстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% ?1-адренорецепторовв предстательной железе являются рецепторами подтипа ?1а.
Фармакодинамическиесвойства
Ожидается, чтофармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированногопрепарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемыходновременно в виде отдельных компонентов.
Дутастерид
Дутастеридснижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствуетустранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличениюскорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержкимочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальноевлияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ являетсядозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель. Через 1 и 2 недели приемадутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ всыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.
У пациентов сДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТсоставило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровнятестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5?-редуктазы и неприводит ни к одному из известных нежелательных явлений.
Тамсулозин
Тамсулозинувеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонусагладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижаетобструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения иопорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильностьмочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. ?1-Адреноблокаторымогут снижать артериальное давление путем уменьшения периферическогосопротивления.
Фармакокинетика
Установленабиоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельныхкапсул дутастерида и тамсулозина.
Проведеноисследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так ипосле еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после едынаблюдалось снижение максимальной концентрации (Сmax) тамсулозина на30%, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площадипод фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид
Дутастеридпринимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. Послеприема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сывороткекрови достигается в течение 1–3 часов.
Абсолютнаябиодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-хчасовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приемапищи.
Тамсулозин
Тамсулозинагидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой послеоднократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций напятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозинагидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания можетбыть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлоридежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.
Распределение
Дутастерид
Фармакокинетическиеданные, полученные после однократного и многократного приема дутастеридавнутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более99,5%).
При ежедневномприеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновеснойконцентрации через 1 месяц и примерно 90% равновесной концентрации через 3месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css),составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократногоежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови,равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем11,5% дутастерида.
Тамсулозин
Среднийравновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида послевнутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, чтосвидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма.
Тамсулозинагидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека(от 94 до 99%), преимущественно с ?1-кислымгликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазонеконцентраций (20–600 нг/мл).
Метаболизм
Дутастерид
In vitro дутастеридметаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двухминорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6,CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2В6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида неучаствуют.
После достиженияравновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощьюмасс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3основных метаболита (4'-гидрокси-дутастерид, 1,2-дигидродутастерид и6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных всыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этомстереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человекаи крыс неизвестна.
Тамсулозин
У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от R(–) изомера к S(+)изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохромаР450 человека в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, чтоизоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшейстепени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома Р450. Угнетениеактивности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, можетпривести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлоридаподвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами передэкскрецией почками.
Выведение
Дутастерид
Дутастеридподвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида всуточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0%до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник внеизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
В моче человекаобнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида(менее 0,1% дозы).
При низкойконцентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстрообоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми отконцентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдалсябыстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.
При концентрациив сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечнымпериодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доздутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, послемногократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, иобщий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастеридобнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6месяцев после прекращения лечения.
Тамсулозин
Периодполувыведения тамсулозина составляет 5–7 часов. Около 10% тамсулозинавыделяется в неизменном виде почками.
Особые группыпациентов
Фармакокинетическиеисследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов непроводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся дляотдельных компонентов.
Пациентыпожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетикуи фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин ввозрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимыхразличий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такимифармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой(AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax).
Также неустановлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения(Т1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет истарше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различнымивозрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом постепени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствиенеобходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин
Перекрестноеисследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, чтофармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколькоболее длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровымидобровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозинагидрохлорида с ?1-кислым гликопротеином, но уменьшается свозрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55–75лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20–32 лет.
Пациенты снарушением функции почек
Дутастерид
Влияние нарушенияфункции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг)выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекциидозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин
Фармакокинетикатамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней(30<= клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73 м2)или средне-тяжелой (10<= клиренс креатинина<30 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек и6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазмекрови в результате нарушения связывания с ?1-кислымгликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида,а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно,у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы тамсулозина гидрохлоридапроводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадиейзаболевания почек (клиренс креатинина <10 мл/мин/1,73 м2)не исследовались.
Пациенты снарушением функции печени
Дутастерид
Влияниенарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентовс нарушением функции печени может быть повышена.
Тамсулозин
Фармакокинетикатамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степеньюнарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с ?1-кислымгликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозинагидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозинагидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%)изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печеникоррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты стяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.
Показания к применению
Лечение ипрофилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательнойжелезы посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличенияскорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи инеобходимости оперативного вмешательства.
Cпособ применения и дозы
Взрослые мужчины(включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемаядоза препарата Дуодарт одна капсула внутрь один раз в сутки, спустяприблизительно 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы необходимозапивать водой. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая.
Контактсодержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, котораясодержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости можетвызывать воспалительные явления со стороны слизистой.
Особые группыпациентов
Пациенты снарушением функции почек
В настоящеевремя нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениямифункции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы непотребуется.
Пациенты снарушением функции печени
В настоящеевремя нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениямифункции печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не проводилосьисследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности,в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенныениже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Фертильность
Дутастерид
Влияние приемадутастерида в дозе 0,5 мг/сутки на характеристики спермы оценивалось у здоровыхдобровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недельнаблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение отисходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижностисперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18%, соответственно,если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация иморфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднееотклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23%ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермыво всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и несоответствовали заранее определенным критериям для клинически значимыхизменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количествосперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значенийс частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значениевлияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельныхпациентов неизвестно.
Тамсулозин
Влияниетамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермыне оценивалось.
Беременность ипериод грудного вскармливания
Препарат Дуодартпротивопоказан для применения у женщин.
Нет данных овыделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.
Дутастерид
Применениедутастерида не изучалось у женщин, так как данные доклинических исследованийпоказали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять илиподавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщинаво время беременности получала дутастерид.
Тамсулозин
Назначениетамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических непоказало никаких признаков повреждения плода.
Противопоказания
· Повышеннаячувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5?-редуктазы,тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
· Ортостатическаягипотензия (в т. ч. в анамнезе).
· Выраженнаяпеченочная недостаточность.
· Возрастдо 18 лет.
· Применениепрепарата противопоказано женщинам и детям.
С осторожностью
Хроническаяпочечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин, артериальнаягипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместномприменении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и др. )выраженной или умеренной активности.
Побочные действия
Клиническиеисследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация оприменении комбинации доступна в результате клинического исследования CombAT(сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки втечение четырех лет в комбинации или в качестве монотерапии).
Такжепредставлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты(дутастерид и тамсулозин).
Применениекомбинации дутастерида и тамсулозина
Данныеклинических исследований
Следующиенежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой>=1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.
Нежелательная реакция | Частота возникновения нежелательной реакции | |||
1-й год | 2-й год | 3-й год | 4-й год | |
• Комбинацияа (n) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
• Дутастерид | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
• Тамсулозин | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
Эректильная дисфункцияб |
|
|
|
|
• Комбинация | 6% | 2% | <1% | <1% |
• Дутастерид | 5% | 2% | <1% | <1% |
• Тамсулозин | 3% | 1% | <1% | 1% |
Нарушение (снижение) либидоб |
|
|
|
|
• Комбинация | 5% | <1% | <1% | 0% |
• Дутастерид | 4% | 1% | <1% | 0% |
• Тамсулозин | 2% | <1% | <1% | <1% |
Нарушение эякуляцииб |
|
|
|
|
• Комбинация | 9% | 1% | <1% | <1% |
• Дутастерид | 1% | <1% | <1% | <1% |
• Тамсулозин | 3% | <1% | <1% | <1% |
Нарушения со стороны грудных железв |
|
|
|
|
• Комбинация | 2% | <1% | <1% | <1% |
• Дутастерид | 2% | 1% | <1% | <1% |
• Тамсулозин | <1% | <1% | <1% | 0% |
Головокружение |
|
|
|
|
• Комбинация | 1% | <1% | <1% | <1% |
• Дутастерид | <1% | <1% | <1% | <1% |
• Тамсулозин | 1% | <1% | <1% | 0% |
а — комбинация:дутастерид 0,5 мг один раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки.
б — данныенежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связанны с применениемдутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данныенежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияниедутастерида на сохранение данных нежелательных реакции неизвестно.
в — включаяболезненность и увеличение грудных желез.
Применениедутастерида в качестве монотерапии
Данныеклинических исследований
В трехплацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнениедутастерида (n=2167) с плацебо (n=2158), оцениваемые исследователяминежелательные реакции после первого и после второго года монотерапиидутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались упациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT(см. таблицу выше).
Изменений впрофиле нежелательных реакций в течение следующей 2-х летней открытой фазыисследования не наблюдалось.
Данныепострегистрационных наблюдений
Нежелательныереакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов исистем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяетсяследующим образом: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100и <1/10), нечасто (>=1/1000 и <1/100), редко(>=1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включаяотдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основаниипострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений онежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.
Нарушения со стороны иммунной системы | |
Очень редко: | Аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный отек и ангионевротический отек). |
Нарушения психики | |
Очень редко: | Ухудшение настроения. |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
Редко: | Алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз. |
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы | |
Очень редко: | Тестикулярная боль, тестикулярный отек. |
Применениетамсулозина в качестве монотерапии
Данные клиническихисследований и пострегистрационных наблюдений
Нежелательныереакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации изобщедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастыенежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований,а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкиеи очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуютданным из отчетов пострегистрационных наблюдений.
Нежелательныереакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов исистем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяетсяследующим образом: часто (>=1/100 и <1/10), нечасто(>=1/1000 и <1/100), редко (>=1/10000 и <1/1000), оченьредко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Нарушения со стороны сердца | |
Нечасто: | Учащенное сердцебиение. |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Нечасто: | Запор, диарея, рвота. |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
Нечасто: | Астения. |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Часто: | Головокружение. |
Редко: | Обморок. |
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы | |
Часто: | Нарушение эякуляции. |
Очень редко: | Приапизм. |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
Нечасто: | Ринит. |
Нарушения со стороны иммунной системы | |
Нечасто: | Сыпь, зуд, крапивница. |
Редко: | Ангионевротический отек. |
Очень редко: | Синдром Стивенса-Джонсона. |
Нарушения со стороны сосудов | |
Нечасто: | Постуральная гипотензия. |
Во времяпострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационногосиндрома атоничной радужки, как варианта синдрома узкого зрачка при операции поповоду катаракты, что было связано с приемом ?1а-адреноблокаторов,в том числе тамсулозина.
Пострегистрационныенаблюдения
В ходеприменения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательныереакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовоекровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, мультиформная эритема,эксфолиативный дерматит и сухость во рту.
Передозировка
Данныеотносительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозинаотсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельныхкомпонентах.
Дутастерид
Симптомы
При применениидутастерида в дозе до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) втечение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клиническихисследованиях при назначении 5 мг дутастерида в сутки в течение 6 месяцевнежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг всутки), не отмечалось.
Лечение
Специфическогоантидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следуетпроводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Тамсулозин
Симптомы илечение
Припередозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии,в случае которой необходимо проведение симптоматической терапии. Артериальное давление может восстановиться при принятии пациентомгоризонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства,увеличивающие объем циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающиесредства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функциюпочек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин связан сбелками плазмы крови на 94–99%.
Взаимодействие
Исследований поизучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другимилекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражаютинформацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Дутастерид
Исследованияметаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируетсяизоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 человека. Поэтому вприсутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в кровимогут возрастать.
По результатамисследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторамиизофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренсадутастерида на 37 и 44%, соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другойблокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.
Снижениеклиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови приодновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4,вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границбезопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемойдозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекции дозы не требуется.
In vitro дутастерид неподвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2В6 и CYP2D6.
Дутастерид неингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека,участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.
Исследования invitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол,фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмыкрови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучениювзаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин ихолестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических илифармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
При применениидутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ?-блокаторами, блокаторамикальциевых каналов, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероиднымипротивовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа ихинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых фармакокинетических илифармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Тамсулозин
Имеетсятеоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозинасовместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включаяанестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие ?1-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими ?1-адреноблокаторами.
Одновременноеприменение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4)приводит к увеличению Сmax и AUCтамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8, соответственно. Одновременное применениетамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит кувеличению Сmax и AUC тамсулозина скоэффициентом 1,3 и 1,6, соответственно. Подобное увеличение экспозициипредполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 посравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении ссильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначенияингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не были клиническиоценены, однако потенциально существует возможность значительного увеличенияэкспозиции тамсулозина.
Одновременноеприменение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов втечение шести дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC(на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместномназначении препарата Дуодарт и циметидина.
Исчерпывающихисследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфариномне проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivoисследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность приодновременном назначении варфарина и тамсулозина.
В трехисследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение семи дней, затем 0,8 мгв течение следующих семи дней) принимался совместно с атенололом,эналаприлом или нифедипином в течение трех месяцев, не было выявленомежлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекциидозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.
Одновременноеназначение тамсулозина (0,4 мг/сутки в течение двух дней, затем 0,8 мг/суткив течение 5–8 дней) и разового внутривенного введения теофиллина (5 мг/кг) неприводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекции дозыне требуется.
Одновременноеназначение тамсулозина (0,8 мг/сутки) и разового внутривенного введенияфуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% Сmax и AUCтамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клиническинесущественными и коррекции дозы не требуется.
Особые указания
Ракпредстательной железы (РПЖ)
В 4-летнемисследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет,характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнемПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичномобследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано большеслучаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) посравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%). Не отмечалосьувеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкалеГлисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖвысокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественногодисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярнопроходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включаяопределение уровня ПСА.
В дополнительном2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов изисследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировалисьредко (дутастерид (n=14; 1,2%) и плацебо (n=7; 0,7%)),новые случаи РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.
Долгосрочныенаблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другогоингибитора 5?-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимоеразличие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1,02;95% ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1,01;95% ДИ 0,85–1,20).
Простат-специфическийантиген (ПСА)
Определениеуровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявлениеРПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сывороткекрови снижается примерно на 50%.
Для пациентов,принимающих препарат Дуодарт, должен быть установлен новый базовый уровень ПСАпосле 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторированиеуровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшегоего значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать о развитииРПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергатьсятщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальныхзначений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5?-редуктазы. Приинтерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимоиспользовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.
Применениепрепарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСАкак маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.
Уровень общегоПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцевпосле отмены дутастерида. Отношение уровня свободного ПСА к общему остаетсяпостоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин,получающих препарат Дуодарт, дополнительно используется определение процентногосодержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этогопоказателя.
У пациентовнеобходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другиеметоды диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт, а также регулярноповторять обследование пациента в процессе лечения.
Побочные явлениясо стороны сердечно-сосудистой системы
В двух 4-летнихклинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности(обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основномсердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше упациентов, получавших комбинацию дутастерида и ?1-адреноблокатора,главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавшихкомбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частотаразвития сердечной недостаточности оставалась низкой (<=1%) и варьироваламежду исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочныхявлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях неотмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в видемонотерапии или в комбинации с ?1-адреноблокатором) и сердечнойнедостаточностью не установлена.
При мета-анализе12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравненияклинических исследований (n=18802), целью которого являлась оценкариска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида(по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующегостатистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР1,05; 95% ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00; 95%ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (ОР 1,20; 95% ДИ 0,88; 1,64).
Рак груднойжелезы
При проведенииклинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированыредкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающихдутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований несвидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин приприменении ингибиторов 5?-редуктазы. Специалисты должны проинструктироватьпациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороныгрудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.
Ортостатическаягипотензия
Как и приприменении любых ?1-адреноблокаторов, при приеме тамсулозинаможет возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая кобморокам. Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны бытьпредупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признакахортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия)до тех пор, пока симптомы не пройдут.
Рекомендуетсясоблюдать осторожность при применении ?1-адреноблокаторов, втом числе тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. ?1-Адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типаявляются вазодилататорами и могут приводить к снижению артериального давления. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциальнопривести к симптоматической артериальной гипотензии.
Интраоперационныйсиндром атоничной радужки
Интраоперационныйсиндром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдалсяпри операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших ?1-адреноблокаторы,включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во времяоперации и после нее.
Припредоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента,которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препаратаДуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случаеразвития ИСАР во время операции.
Отдельныенаблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1–2 недели дооперации по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времениотмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.
Утечкасодержимого капсул
Дутастеридвсасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта скапсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такимикапсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.
Ингибиторыизоферментов CYP3A4 или CYP2D6
Одновременноеприменение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4(например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторамиизофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозициютамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначатьпациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следуетназначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 сумеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 свыраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментовCYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболическойактивности изофермента CYP2D6.
Нарушенияфункции печени
Влияниенарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его период полувыведениясоставляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодартпациентам с нарушением функции печени.
Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований,изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия,требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивныхнавыков, не проводилось.
Следуетинформировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных сортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препаратаДуодарт.
Форма выпуска
Капсулы смодифицированным высвобождением, 0,5 мг + 0,4 мг.
По 30, 90 капсулво флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный завинчивающейся крышкойс устройством против вскрытия детьми, флакон снабжен мембраной из алюминиевойфольги и полиэтиленовой пленки.
По 1 флаконувместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия отпуска
По рецепту.
Информация о производителе
Производитель(выпускающий контроль качества)
«КаталентГермани Шорндорф ГмбХ» /
Catalent GermanySchorndorf GmbH
Штейнбейсштрассе1 и 2, 73614 Шорндорф, Германия /
Steinbeisstr. 1und 2, 73614 Schorndorf, Germany
Наименование иадрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения лекарственногопрепарата
ЗАО «ГлаксоСмитКляйнТрейдинг»
119180, г. Москва, Якиманская наб. , д. 2
Задополнительной информацией обращаться:
ЗАО«ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк«Крылатские холмы»
Тел. : (495) 77789 00; факс: (495) 777 89 04