Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб.
Аналоги Флуконазол Канон
Инструкция по применению на Флуконазол Канон
Состав
1 капсула 50 мг содержит:
Действующее вещество:
Флуконазол 50 мг.
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузныйпрежелатинизированный 19,2 мг, кремния диоксид коллоидный 1 мг, магния стеарат0,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 29,3 мг;
Капсула твердая желатиновая № 3 —48 мг:
корпус: желатин 29,1485 мг, красительхинолиновый желтый 0,2017 мг, краситель солнечный закат желтый 0,002 мг, титанадиоксид 0,9078 мг;
крышечка: желатин 17,0884 мг, красительхинолиновый желтый 0,1182 мг, краситель солнечный закат желтый 0,0012 мг,титана диоксид 0,5322 мг.
1 капсула 150 мг содержит:
Действующее вещество:
Флуконазол 150 мг.
Вспомогательные вещества:
Крахмал кукурузныйпрежелатинизированный 57,6 мг, кремния диоксид коллоидный 3 мг, магния стеарат1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 87,9 мг;
Капсула твердая желатиновая № 0 —96 мг:
корпус: желатин 57,1527 мг, красительиндигокармин 0,0355 мг, краситель железа оксид желтый 0,0418 мг, титана диоксид1,77 мг;
крышечка: желатин 35,8415 мг, красительиндигокармин 0,0223 мг, краситель железа оксид желтый 0,0262 мг, титана диоксид1,11 мг.
Описание
Твердые желатиновыекапсулы № 3, корпус и крышечка желтого цвета (дозировка 50 мг); твердыежелатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка голубого цвета (дозировка 150 мг). Содержимое капсул — смесь гранул и порошка белого или почти белого цвета. Допускается наличие комочков.
Фармакодинамика
Флуконазол, триазольноепротивогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтезастеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировалактивность in vitro и в клинических инфекциях вотношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренночувствительны), Candidaparapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активностьфлуконазола in vitro в отношении следующихмикроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guildermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазолпроявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в томчисле вызванных Candidaspp. (включаягенерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепныеинфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделяхэндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции)и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным иподавленным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношениигрибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе50 мг/сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона вплазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сутки не оказывает клинически значимого влияния науровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропногогормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентностик флуконазолу
Резистентность к флуконазолуможет развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменениефермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы),уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень,приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличениеэкспрессии гена ERG11 приводит к продукции высокихконцентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрациифлуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента вклетке.
Второй значительный механизмрезистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточногопространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих вактивном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К такимтранспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственнойустойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров,кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности кфлуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различнымазолам. Резистентность к Candidaglabrataобычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК)определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл), рекомендуется применятьмаксимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать какрезистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженнойчувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетика флуконазоласходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрьфлуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общаябиодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.
Распределение
Концентрация в плазме кровипропорциональна дозе и достигает максимума (Сmax) через 0,5–1,5 ч после приема флуконазоланатощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновеснойконцентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (примногократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрацияфлуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа. Введениеударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делаетвозможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню. Объемраспределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание сбелками плазмы крови — низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает повсе жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с егоконцентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом, концентрациифлуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентрацийв плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дермеи потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышаютсывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. Приприменении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговомслое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы— 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячногоприменения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и1. 8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапиифлуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Метаболизм и выведение
Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80% —в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Период полувыведенияфлуконазола составляет 30 ч. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсукреатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Фармакокинетика флуконазоласущественно зависит от функционального состояния почек, при этом существуетобратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. Послегемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.
Длительный период полувыведенияиз плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальномкандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующиезначения фармакокинетических параметров:
Возраст | Доза | Период полувыведения (час) | Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкг ч/мл) |
9 мес–13 лет | Однократно — внутрь 2 мг/кг | 25,0 | 94,7 |
9 мес–13 лет | Однократно — внутрь 8 мг/кг | 19,5 | 362,5 |
Средний возраст 7 лет | Многократно — внутрь 3 мг/кг | 15,5 | 41,6 |
Фармакокинетика у пожилыхпациентов
Было установлено, что приоднократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов ввозрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принималидиуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч послеприема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4±20,3 мкг*ч/мл,а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметроввыше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечнойфункцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков невызывал выраженного изменения AUC и Сmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин),процент флуконазола, выводимого через почки в неизменном виде (0–24 ч, 22%) ипочечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже,чем у пациентов более молодого возраста.
Показания к применению
Флуконазол показан для леченияследующих заболеваний у взрослых:
- криптококковогоменингита;
- кокцидиомикоза;
- инвазивногокандидоза;
- слизистогокандидоза, в т. ч. орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии,хронического кожно-слизистого кандидоза;
- хроническогоатрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубныхпротезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечениянедостаточно;
- вагинальногокандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия неприменима;
- кандидозногобаланита, когда местная терапия неприменима;
- дерматомикозов,включая дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии;разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение;
- дерматофитияногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами неприемлемо.
Флуконазол показан дляпрофилактики следующих заболеваний у взрослых:
- рецидивкриптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
- рецидиворофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентовс высоким риском рецидива;
- для снижениячисла рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
- дляпрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией(таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты,проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток);
Флуконазол показан для лечениядетей:
Флуконазол применяют для леченияслизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода),инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекцийу пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять вкачестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококковогоменингита у детей с высоким риском рецидива.
Cпособ применения и дозы
Внутрь. Капсулы проглатываютцеликом.
Терапию можно начинать дополучения результатов посева и других лабораторных исследований. Однакопротивогрибковую терапию необходимо изменить следующим образом, когдарезультаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента свнутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточнойдозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависитот характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторногоприема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических илилабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококовымменингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходимаподдерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взрослых
- При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно применяютпрепарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз всутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит отналичия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингителечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях леченияугрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
- Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким рискомрецидива после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол назначаютв дозе 200 мг в сутки в течение неопределенного периода времени.
- При кокцидиомикоземожет потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сутки. Для некоторыхинфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриватьсядоза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяется индивидуально, можетдлиться до 2 лет; она составляет 11–24 мес. при кокцидиомикозе, 2–17 мес. — припаракокцидиомикозе, 1–16 мес. при споротрихозе и 3–17 мес. — при гистоплазмозе.
- При кандидемии, диссеминированном кандидозе идругих инвазивных кандидозных инфекцияхнасыщающая доза составляет 800 мг в первые сутки, последующая доза составляет400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общаярекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первогоотрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомовкандидемии.
- Лечениекандидоза слизистой оболочки
- При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200–400 мг впервый день, последующая доза: 100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дней. При необходимости, у пациентов с выраженным подавлением иммунной функциилечение можно продолжать в течение более длительного времени.
- При кандидурииэффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сутки при длительности лечения7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можноиспользовать более длительные периоды терапии.
- При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг в сутки до28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующегонарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительныепериоды терапии.
- При кандидозе пищевода насыщающая доза 200–400 мг вдень, последующая доза 100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней(до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным свыраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течениеболее длительного времени.
- Для профилактики рецидивов орофарингеальногокандидоза упациентов со СПИДом с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времениу пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
- Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов свысоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов схронически пониженным иммунитетом.
- При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубныхпротезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
- При остром вагинальном кандидозе, кандидозномбаланите флуконазолпринимают однократно внутрь в дозе 150 мг.
- Для снижения частоты рецидивов вагинальногокандидоза препаратможет быть использован в дозе 150 мг через каждые 3 дня — всего 3 дозы (в 1-й,4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.
- Лечениедерматомикозов
1. При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища,паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150мг один раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычныхслучаях составляет 2–4 недели, однако при микозах стоп может потребоватьсяболее длительная терапия (до 6 недель).
2. При разноцветном лишаерекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель;альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день втечение 2–4 недель.
- При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз внеделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя(вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцахрук и стоп в норме требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однакоскорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также взависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихсяхронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
- Дляпрофилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазоласоставляет 200–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развитиягрибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции,например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемаядоза составляет 400 мг один раз в сути. Флуконазол применяют за несколько днейдо ожидаемого развития нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более1000 в мм3 лечение продолжают еще 7 дней.
Применениеу детей
Как и при сходных инфекциях увзрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологическогоэффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую длявзрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозеслизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновеснойконцентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивногокандидоза и криптококкового менингита рекомендуемаядоза составляет 6–12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидивакриптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная дозапрепарата составляет 6 мг/кг/сутки.
Для профилактикигрибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых рискразвития инфекций связан с нейтропенией, развивающейся в результатецитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохраненияиндуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; детей с почечнойнедостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).
При невозможности правильногоиспользования у детей лекарственной формы препарата в виде капсул следуетрассмотреть возможность его замены на другие лекарственные формы флуконазола(порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор длявнутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Применение у пожилых людей
У пациентов пожилого возраста приотсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычнойдозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
Применение у пациентов спочечной недостаточностью
При однократном приеме изменениядозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек примногократном применении препарата следует первоначально ввести «ударную» дозуот 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания)устанавливают в соответствии со следующей схемой:
Клиренс креатинина (мл/мин) | Процент рекомендуемой дозы |
>50 | 100% |
<50 (без диализа) | 50% |
Регулярный диализ | 100% после каждого диализа |
Пациенты, находящиеся нарегулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждогосеанса диализа. В день, когда диализ не проводился, пациенты должны получатьуменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.
У детей с нарушением функциипочек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональнойзависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженностипочечной недостаточности.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и контролируемыхклинических исследований по применению флуконазола у беременных женщин непроводилось.
Описано несколько случаевмножественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжениибольшей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом ввысокой дозе (400–800 мг/сутки). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия,нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа,волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер,артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательствсвязи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола(150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместребеременности.
Во время беременности примененияфлуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциальноугрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышаетвозможный риск для плода.
Женщинам детородного возрастаследует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудноммолоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин впериод грудного вскармливания не рекомендуется.
Противопоказания
- повышеннаячувствительность к препарату (в т. ч. к другим азольным противогрибковымлекарственным средствам в анамнезе),
- одновременныйприем терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400мг/сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- одновременноеприменение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин,пимозид, хинидин, амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другимилекарственными препаратами»);
- детскийвозраст до 3-х лет.
С осторожностью
- нарушениепоказателей функции печени; нарушение функции почек;
- появлениесыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковойинфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
- одновременноеприменение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сутки;
- потенциальнопроаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска(органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса испособствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Побочные действия
Критерии оценки частоты: оченьчастые >10%; частые >1% и <10%;нечастые >0,1% и <1%; редкие >0,01% и <0,1%; очень редкие <0,01%,частота неизвестна — невозможно определить на основеимеющихся данных.
Переносимость препарата обычно оченьхорошая.
В клинических и постмаркетинговых(*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение*, судороги*,изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие— тремор.
Со стороны пищеварительной системы:частые — больв животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые— метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы:частые —повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз,желтуха*, повышение концентрации билирубина; редкие— гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функциипечени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.
Со стороны кожных покровов: частые — сыпь; нечастые— кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; редкие — эксфолиативные поражения кожи*,включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз,острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*.
Со стороны органов кроветворения илимфатической системы*:редкие — лейкопения, включая нейтропению иагранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включаяангионевротический отек).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редкие —увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковаятахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны обмена веществ*: редкие —повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови,гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательногоаппарата: нечастые— миалгия.
Прочие: нечастые — слабость, астения, повышеннаяутомляемость, лихорадка, вертиго.
У некоторых больных, особеннострадающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечениифлуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови,функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническоезначение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Передозировка
Имеются сообщения о передозировкефлуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусомиммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинациии параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояниенормализовалось в течение 48 часов.
В случае передозировки адекватныйэффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры ипромывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтомуфорсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеансгемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примернона 50%.
Взаимодействие
Однократный или многократныйприем флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина)при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола соследующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применениифлуконазола с цизапридом возможны нежелательные реакции со стороны сердца,включая аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе200 мг 1 раз в сутки и цизаприда вдозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменныхконцентраций цизаприда и увеличение интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазолапротивопоказан.
Терфенадин: при одновременном примененииазольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновениесерьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/суткиувеличения интервала QT не установлено, однакоприменение флуконазола в дозах 400 мг/сутки и выше вызывает значительноеувеличение концентрации тефенадина в плазме крови. Одновременный приемфлуконазола в дозе 400 мг/сутки и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки всочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применениефлуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которыхосуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточныхконцентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме кровимогут приводить к удлинению интервала QTи, в некоторых случаях, к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа«пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применениеастемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: соответствующих исследований in vitro или in vivoне проводилось, однако, одновременное применение флуконазола и пимозида можетприводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменныхконцентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, кразвитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применениепимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что непроводилось исследований invitro или in vivo, одновременное применениефлуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и, в некоторых случаях, может приводить к развитиюаритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применениефлуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применениефлуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развитиякардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапнойсердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицинапротивопоказано.
Амиодарон: совместное применениефлуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное
применение флуконазола иамиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность и,возможно, корректировать дозы приодновременном употреблениифлуконазола и следующих препаратов
Препараты, влияющие нафлуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применениегидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличениюконцентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степенивыраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов,получающих одновременно и диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: комбинация с рифампициномприводит к снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 25% и укорочению периодаполувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающимодновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Препараты, на которые влияетфлуконазол
Флуконазол является мощнымингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибиторомизофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов,существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственныхсредств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме сфлуконазолом. В связи с этим при одновременном применении перечисленныхпрепаратов и флуконазола следует соблюдать осторожность, при необходимоститаких комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинскимнаблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняетсяв течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодомполувыведения.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитинибаувеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являютсяодновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторамиизоферментаCYP2C19 (каким является флуконазол). Возможно, можетпонадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса иобъема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно,это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Можетпотребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптшин: увеличение эффекта. Концентрацию5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можноизмерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю посленачала лечения. При необходимости следует корректировать дозуамитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в томчисле с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшойаддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия привнутричерепной инфекции, вызванной Criptococcus neoformans,и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не известно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковыесредства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении сварфарином, повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможноразвитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечноготракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянтыи флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в периодтерапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценитьцелесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применениивнутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократнойдозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазоламафлуконазол существенно увеличивает его концентрацию и психомоторные эффекты,причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при еговнутривенном введении. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинамипациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценкицелесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приемеоднократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25–50% и периодполувыведения — на 25–50%, благодаря угнетению метаболизма триазолама. Можетпонадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизмкарбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичностикарбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина взависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевыхканалов (нифедипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируютсяизоферментом CYP3A4. Флуконазол может увеличивать системное действиеантагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется контролировать развитие побочныхэффектов.
Циклоспорин: у пациентов с пересаженнойпочкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сутки приводит к медленному повышениюконцентрации циклоспорина в плазме. При многократном применении флуконазола вдозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костногомозга не наблюдалось. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина вкрови у пациентов, получающих флуконазол.
Циклофосфамид: при одновременном применениициклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентрацийбилирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличенияконцентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение о смертельномисходе, возможно, связанном с одновременным применением флуконазола ифентанила. Флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Побочныеэффекты, возможно, связаны с интоксикацией фентанилом. Следует учитывать, чтоповышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Галофантрин: в связи с ингибированиемизофермента CYP3A4 флуконазол может увеличивать концентрациюгалофантрина в плазме крови. При одновременном применении с флуконазолом идругими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развитие аритмиижелудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Совместное их применение нерекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применениифлуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируютсяизоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) илиизоферментом CYP2D6 (флувастатин), увеличивается риск развитиямиопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременной терапии даннымипрепаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии ирабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинкиназы. В случаезначительного увеличения концентрации данного фермента или еслидиагностируется, или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза,терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизмлозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает забольшую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярныйконтроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличиватьплазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительныепрепараты (НПВП):Сmax и AUC флубипрофена увеличиваются на 23% и 81%соответственно. При одновременном применении флуконазола и рацемическогоибупрофена (400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен]повышались на 15% и 82% соответственно. При одновременном применениифлуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Флуконазол может увеличиватьсистемную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам,диклофенак), однако целенаправленных исследований не проводилось. Можетпотребоваться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении флуконазола иНПВП пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с цельювыявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанныхс НПВП.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применениикомбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мгсущественного влияния на уровень гормонов не установлено. При ежедневномупотреблении 200 мг флуконазола AUCэтинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно,при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и нортэтиндрона возрастают на 24%и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола вуказанных дозах с малой вероятностью оказывает влияние на эффективностькомбинированного перорального контрацептива.
Фенитоин: одновременное применениефлуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина вплазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместногоприменения этих препаратов необходимо мониторировать концентрации фенитоина скоррекцией его дозы с целью поддержания концентрации препарата в пределахтерапевтического интервала.
Преднизон: имеется сообщение о развитииострой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантациипечени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активностиизофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизмупреднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном ифлуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением приотмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применениефлуконазола и рифабутина может сопровождаться повышением сывороточнойконцентрации последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола ирифамбутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать пациентов,одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
Саквинавир: при совместном применении, AUC саквинавира повышаетсяприблизительно на 50%, Сmах — на 55%, клиренс уменьшается на50%, в связи с ингибированием изофермента CYP3A4 и ингибированиемР-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: при одновременном применениинаблюдается увеличение концентрации сиролимуса в плазме крови, связанное,вероятно, с ингибированием изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Даннаякомбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса взависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол увеличивает периодполувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств — производныхсульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемических средств упациентов с сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в видувозможность развития гипогликемии.
Необходим регулярный контрольуровня глюкозы в крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратовсульфонилмочевины.
Такролимус: флуконазол при одновременномприменении повышает концентрацию такролимуса (внутрь) в плазме крови в 5 раз засчет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике сучастием изофермента CYP3A4. В связи с этим, возрастает риск нефротоксическогодействия. Пациентов, принимающих такролимус внутрь, следует тщательнонаблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степениповышения его концентрации в крови. При применении такролимуса внутривеннозначительных изменений в фармакокинетике препарата не наблюдается.
Теофиллин: при одновременном применении сфлуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменногоклиренса теофиллина снижается на 18%. Больные, которые получают высокие дозытеофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновойинтоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявлениясимптомов передозировки теофиллина. При необходимости терапия должна бытьскорректирована соответствующим образом.
Алкалоид барвинка: флуконазол может увеличиватьконцентрацию алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови испособствовать к проявлению нейротоксичности. Это может быть связано сугнетением изофермента CYP3A4, однако, целенаправленные исследования непроводились.
Витамин А: имеется сообщение об одномслучае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы(ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении флуконазола сполностью трансретиноевой кислотой, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует учитывать возможностьразвития нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: у пациентов, получающихкомбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, котороевызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит. До и послетерапии флуконазолом в дозе 200 мг/сутки в течение 15 днейбольным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом)установлено значительное увеличение AUCзидовудина (20%). При совместном применении следует ожидать увеличения побочныхэффектов зидовудина.
Невирапин: одновременное применениефлуконазола и невирапина приводит к увеличению воздействия невирапина примернона 100%. В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегосяриском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность итщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина нафлуконазол не отмечалось.
Вориконазол (ингибитор изоферментовCYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременноеприменение флуконазола и вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день,затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (по 400 мг впервый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 4 дней) приводит кувеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79%соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшениидозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременноеприменение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Ивакафтор: при одновременном применении сивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости(CFTR), наблюдалось увеличениеэкспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам,одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол иэритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Исследования взаимодействияфлуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, атакже после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозгапоказали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния навсасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействия установлены примногократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствамив результате однократного приема флуконазола не известны. Врачам следуетучитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально неизучалось, но оно возможно.
Особые указания
Сообщалось о случаяхсуперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях можетпонадобиться альтернативная противогрибковая терапия.
В редких случаях применениефлуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т. ч. с летальнымисходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмеченоявной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола ивозраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно былообратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появленииклинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны сфлуконазолом, препарат следует отменить.
Применение флуконазола, как идругих азолов, в редких случаях может привести к развитию анафилактическихреакций.
Во время терапии флуконазолом вредких случаях у пациентов развивались эксфолиативные поражения кожи, такие каксиндром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДомболее склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многихпрепаратов. В тех случаях, когда у пациентов с поверхностной грибковойинфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная сфлуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов синвазивными системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать иотменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформнойэкссудативной эритемы.
Одновременное применениефлуконазола в дозе 400 мг/сутки и терфенадина следует проводить под тщательнымконтролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазолможет вызвать увеличение интервала QTна ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT, мерцание или трепетаниежелудочков отмечались очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями смножественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца,нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушенийсопутствующая терапия. Пациентам с потенциально проаритмическими состояниямипринимать флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями сердца,печени, почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться сврачом. При применении флуконазола 150 мг для лечения вагинального кандидозапациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдаетсячерез 24 ч, но для их полного исчезновения может потребоваться несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.
Влияние на способность управлениятранспортными средствами и механизмами
При приеме флуконазола возможноразвитие побочных эффектов (головокружение, судороги), поэтому следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при выполненииработ, требующих повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска
Капсулы 50 мг и 150 мг.
По 7 капсул дозировкой 50 мг илипо 1 капсуле дозировкой 150 мг в контурную ячейковую упаковку из пленкиполивинилхлоридной прозрачной или белой и фольги алюминиевой печатнойлакированной.
По 1, 2 контурных ячейковыхупаковки по 7 капсул или по 1 контурной ячейковой упаковке по 1 капсуле вместес инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Капсулы 150 мг — без рецепта (длятерапии вагинального кандидоза).
Информация о производителе
Юридическое лицо, на имя котороговыдано регистрационное удостоверение
ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия
141100, Московская область, г. Щелково, ул. Заречная, д. 105.
Тел. : (495) 797-99-54,
Факс: (495) 797-96-63.
Получить дополнительные данные опрепарате, направить претензию на его качество, безопасность, сообщить онежелательных лекарственных реакциях можно по телефону:
8 (800) 700-59-99 (бесплатнаялиния 24 часа) или на сайте www. canonphamia. ru в разделе «Политика в области качества» —«Безопасность препаратов».
Производитель
ЗАО «Канонфарма продакшн»,Россия.
141100, Московская область г. Щелково, ул. Заречная, д. 105.
Тел. : (495) 797-99-54,
Факс: (495) 797-96-63.
www. canonpharma. ru
или
ЗАО «Радуга Продакшн», Россия.
197229, г. Санкт-Петербург, ул. 3-я Конная Лахта. д. 48, кор. 7.
Тел. : (812) 324-31-86,
Факс: (812) 324-31-87.
E-mail: info@raduga-production. ru